Problem kliniczny i społeczny

Termin "Endometriosis" wprowadził na początku XX wieku Sampson i w chwili obecnej zarówno w literaturze światowej jak i krajowej jest to ogólnie przyjęta nazwa patologii, w której stwierdza się obecność struktur błony śluzowej trzonu macicy poza jej jamą.


Polskie określenie tego schorzenia "Gruczolistość" nie przyjęło się do powszechnego zastosowania. Ektopowo występujące endometrium charakteryzuje się strukturą histologiczną błony śluzowej macicy oraz wykazuje jej czynność (1). Endometrioza jest poważnym problemem klinicznym, albowiem dotyczy dużej grupy kobiet w wieku rozrodczym. Około 50% kobiet z rozpoznaną endometriozą cierpi na niepłodność, co decyduje o społecznym aspekcie tej choroby (2). Endometrioza może również wywoływać patologiczne zmiany kobiecego narządu płciowego oraz silne dolegliwości bólowe wymagające interwencji ginekologicznej. Rzeczywista częstość występowania endometriozy nie jest znana. Na podstawie wielu badań; epidemiologicznych szacuje się, że dotyczy ona około 7-10% kobiet w wieku rozrodczym. W ostatnim okresie odnotowano wzrost częstości występowania endometriozy co wiąże się z coraz większym rozpowszechnieniem metod diagnostycznych, między innymi laparoskopii.


Za czynniki ryzyka oprócz wspomnianego już wieku rozrodczego uważa się: wczesne menarche, cykle miesiączkowe trwające krócej niż 27 dni, miesiączki trwające dłużej niż 7 dni oraz występowanie rodzinne tego schorzenia (3). Na podstawie wielu badań stwierdzono również, że bardziej na endometriozę są narażone kobiety pochodzące z dobrych warunków socjoekonomicznych. Interesującą obserwacją jest mniejsze ryzyko wystąpienia choroby u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną.

Endometrioza jest chorobą o nieznanej histogenezie i etiologii. Wielu badaczy uważa zmiany otrzewnowe o niewielkim zaawansowaniu za zjawisko parafizjologiczne. Istnieje kilkanaście teorii objaśniających proces powstawania zmian chorobowych, jednak nadal najbardziej aktualna jest opracowana przez Meyera w 1919 roku oraz Sampsona w 1921 roku. Teoria wszczepienna Sampsona zakłada, że ektopowo rozwijające się endometrium jest efektem przemieszczania się fragmentów błony śluzowej w trakcie miesiączki przez jajowody do wolnej jamy otrzewnowej. Po przyczepieniu się do jakiegokolwiek narządu poprzez rozrost komórek podścieliska i nabłonkowych tworzą się guzki bądź naloty na ich powierzchni. Dalsze szerzenie się choroby może dokonywać się przez ciągłość lub w wyniku dalszego odrywania się fragmentów endometrium (4). Teoria opracowana przez Meyera jest określana mianem metaplastycznej . Mianowicie, obecne w nabłonku wyścielającym otrzewną niezróżnicowane komórki pochodzące z nabłonka pokrywającego pierwotną jamę ciała mogą różnicować się w kierunku endometrium. Ta przemiana miałaby się dokonywać pod wpływem bodźców zapalnych i hormonalnych. Ta koncepcja tłumaczy występowanie endometriozy u kobiet z pierwotnym brakiem miesiączki i brakiem funkcjonalnego endometrium oraz u mężczyzn leczonych estrogenami z powodu raka gruczołu krokowego. W ostatnich latach stwierdzono, że warunkiem powstania na drodze metaplazji nabłonkowej bądź implantacji obcego antygenowo endometrium jest lokalna tolerancja immunologiczna. Te obserwacje pozwoliły na sformułowanie immunologicznej koncepcji etiopatogenezy endometriozy. Stwierdzane u pacjentek z endometriozą odchylenia w funkcjonowaniu układu immunologicznego dotyczą zarówno odporności komórkowej i humoralnej na poziomie ustrojowym i lokalnym. Między innymi stwierdzono u około 80% pacjentek przeciwciała w klasach IgA, IgG i IgM skierowane przeciwko antygenom endometrium i jajnika. Wyrazem defektu w lokalnej odpowiedzi komórkowej u tych chorych jest zwiększenie ogólnej liczby makrofagów i ich aktywności w płynie otrzewnowym i w jajowodach proporcjonalnie do rozległości zmian endometrialnych (5). Niektórzy autorzy jednocześnie uważają, że zmiany właściwości makrofagów otrzewnowych, a szczególnie produkowane przez nie cytokiny, odpowiedzialne są za rozwój endometriozy (6). Niektóre cytokiny mają charakter proangiogenny i uczestniczą w procesie angiogenezy (7, 8). Zjawisko to określane również neowaskularyzacją polega na tworzeniu się nowych naczyń krwionośnych pod wpływem działania wielu czynników wzrostowych uwalnianych m. in. przez komórki endometrium (także te o ektopowej lokalizacji) jak i wspomniane wcześniej makrofagi otrzewnowe. Nieunaczynione ogniska endometriozy osiągają zaledwie 2-3 mm średnicy, a dopiero wrastanie nowych naczyń, warunkujące ich lepsze odżywienie, powoduje ich dalszy wzrost (9). Wydaje się również, że innym istotnym czynnikiem mającym znaczenie w rozwoju endometriozy jest obniżenie aktywności naturalnych komórek cytotoksycznych w surowicy krwi, albowiem komórki te biorą udział w nadzorze immunologicznym oraz pełnią funkcje regulacyjne w odpowiedzi immunologicznej ustroju. Teoria immunologiczna rzuca nowe światło na opracowane wcześniej teorie uzupełniając je w znacznym stopniu (10). Tłumaczy między innymi dlaczego nie u wszystkich kobiet dochodzi do rozwoju endometriozy, mimo że prawie u wszystkich kobiet stwierdzamy fragmenty endometrium w czasie miesiączki w płynie otrzewnowym.

Objawy kliniczne endometriozy są dość typowe, jednak należy pamiętać, że nawet zaawansowana endometrioza może przebiegać bezobjawowo. Najczęstsze objawy to: bolesne miesiączki i stosunki, bóle podbrzusza, niepłodność oraz rzadko cykliczna hematuria bądź dyzuria. Badaniem ginekologicznym najczęściej stwierdzamy pogrubienie więzadeł krzyżowo-macicznych, ufiksowane tyłozgięcie macicy oraz guz przydatków. Wśród badań diagnostycznych mają znaczenie: USG, laparoskopia, cystoskopia, rektoskopia, badanie histopatologiczne oraz badania immunologiczne. Oczywiście największe znaczenie ma laparoskopia, która jest podstawową metodą diagnostyczną, jednak istnieją postacie endometriozy pozbawione barwnika, które mogą umknąć uwadze chirurga mimo stosowanego powiększenia w trakcie zabiegu endoskopowego. W diagnostyce endometriozy może mieć znaczenie oznaczanie przeciwciał endometrialnych, albowiem metodą hemaglutynacji stwierdzamy je u 80% pacjentek. Pomocnicze znaczenie może też mieć oznaczanie antygenu CA-125, jednak nie jest to badanie swoiste do skriningu, albowiem podwyższone stężenia tego antygenu stwierdzamy na przykład w stanach zapalnych (11).

Endometrioza otrzewnowa może występować w różnych formach: białych nalotów na otrzewnej, ubytków otrzewnej, czerwonych, brązowych, czarno-niebieskich i czarnych ognisk, bezbarwnych jasnych pęcherzyków i ogniskowo rozszerzonych naczyń krwionośnych i wybroczyn. Endometrioza jajnikowa występuje w postaci zmian powierzchownych i jako torbiele endometrialne. Ogniska endometriozy występują najczęściej według Semma na więzadłach krzyżowo-macicznych i jajnikach (około 60%), w zatoce Douglasa (25%), załamku pęcherzowo-macicznym i w postaci torbieli smolistych (20%) i dalej kolejno na więzadłach obłych (11 %) i jelitach (7%). W celu oceny lokalizacji i ciężkości choroby zaproponowano wiele podziałów i klasyfikacji. Najczęściej do celów dydaktycznych stosowany jest podział zaproponowany przez Semma. Wyróżnia on endometriozę narządów płciowych wewnętrzną i zewnętrzną oraz endometriozę pozagenitalną. Wśród wielu podziałów endometriozy według rozległości i stopnia ciężkości zmian chorobowych najczęściej używa się podziału opracowanego przez Amerykańskie Towarzystwo Płodności (AFS) dzielące endometriozę na cztery stopnie: zmiany minimalne, łagodne, umiarkowane i ciężkie (12). Zakwalifikowanie do poszczególnego stopnia zaawansowania choroby dokonuje się na podstawie skali punktowej. Aktualnie obowiązuje podział poprawiony przez to Towarzystwo w 1985 roku. W celu udoskonalenia tej klasyfikacji Brosens i wsp. zaproponował jednoczesne stosowanie tzw. skali ciężkości objawów subiektywnych.

Najczęstszym powikłaniem endometriozy jest niepłodność, która współistnieje z tym schorzeniem w 40-60% przypadków. Związek endometriozy z niepłodnością jest w tej chwili niekwestionowany, jednak pełne wytłumaczenie przyczyn niepłodności w tej patologii jest nadal trudne. W zaawansowanych postaciach endometriozy przyczyna niepłodności jest związana ze zmianami anatomicznymi wywołanymi zrostami okołojajowodowymi, niedrożnością jajowodów i torbielami endometrialnymi jajników. Taka sytuacja istnieje u 10% kobiet z endometriozą. Biorąc pod uwagę powyższe stwierdzenie oraz doniesienia z ostatniego okresu przyjmuje się, że nawet minimalne implanty endometrium na powierzchni otrzewnej mogą być przyczyną niepłodności. Przypuszcza się, że niepłodność w tych sytuacjach może być związana z: brakiem owulacji i nieprawidłowym dojrzewaniem pęcherzyków, niewydolnością ciałka żółtego, zespołem LUF, hiperprolaktynemią, zwiększoną syntezą prostaglandyn i czynnikiem immunologicznym.

Celem leczenia w endometriozie jest likwidacja jej ognisk, ustąpienie zespołu bólowego i przywrócenie płodności. W chwili obecnej wydaje się, że najlepsze wyniki osiągamy stosując leczenie skojarzone, w skład którego wchodzi laparoskopia operacyjna i uzupełniające leczenie hormonalne analogami gonadoliberyny i danazolem (13). Rozpoznane w trakcie zabiegu endoskopowego zmiany na otrzewnej leczymy laparoskopowo poprzez koagulację bądź waporyzację laserową implantów, oczywiście po uprzednim pobraniu materiału do weryfikacji histopatologicznej. Endometriozę jajnikową leczymy również z zastosowaniem laparoskopii operacyjnej, w zależności od wielkości zmiany: w jednym bądź dwóch etapach. Bywa i tak, że laparoskopię wykonujemy w trakcie leczenia hormonalnego celem obserwacji reakcji ognisk endometriozy na podawane leki. Należy podkreślić znaczny postęp w technice operacyjnej po wprowadzeniu lasera do laparoskopii operacyjnej. Zastosowanie techniki laserowej pozwala na dokładne usunięcie ognisk endometriozy z minimalnym ryzykiem uszkodzenia zdrowych tkanek i niewielkim krwawieniem w trakcie zabiegu. Po zabiegach endoskopowych zawsze wdrażamy postępowanie przeciwzrostowe. Duże znaczenie szczególnie w bardzo zaawansowanych postaciach endometriozy mają nadal tradycyjne techniki chirurgiczne. Bywa, że znaczny stopień zaawansowania endometriozy wymaga leczenia radykalnego, wymagającego usunięcia narządu płciowego.

W przypadku endometriozy w stopniu I i II według AFS współistniejącej z niepłodnością większość autorów po laparoskopii wdraża leczenie hormonalne. W stopniach bardziej zaawansowanych leczenie skojarzone może się okazać niewystarczające, proponujemy wówczas pacjentce techniki wspomaganego rozrodu. U pacjentek z endometriozą z towarzyszącymi dolegliwościami bólowymi i zmianami patologicznymi w obrębie narządu płciowego po przeprowadzonym odpowiednim leczeniu chirurgicznym stosujemy leczenie hormonalne.

Leczenie hormonalne jest oparte na klinicznych obserwacjach, że w czasie ciąży lub w okresie menopauzy u kobiet z endometriozą dochodzi do złagodzenia dolegliwości związanych z chorobą lub do ich całkowitego ustąpienia. Zaobserwowano również, że implanty endometrioidalne charakteryzują się różną ilością receptorów estrogenowych i progesteronowych, co może decydować o odmiennej reakcji na leczenie hormonalne. Zarówno stan pseudociąży i pseudomenopauzy uzyskanych farmakologicznie wywołuje supresję czynności dokrewnej jajnika, wtórny brak miesiączki, zahamowanie cyklicznego złuszczania ektopowego endometrium do jamy otrzewnej oraz zahamowanie owulacji. W miejscu zanikłych i zwłókniałych ognisk endometriozy dochodzi do powstawania blizn i czasami zrostów.

Skuteczność leczenia hormonalnego zależy od czasu leczenia i stopnia zablokowania funkcji jajników, a bezpośrednio związane jest z dawką leku, częstością jego przyjmowania i czasem trwania kuracji. Przy zbyt krótkim leczeniu hormonalnym bądź w przypadku stosowania zbyt niskich dawek leków ogniska endometriozy mogą przetrwać, co może być przyczyną występowania nawrotów choroby po zaprzestaniu leczenia. W celu wywołania pseudociąży stosowane są gestageny oraz gestageny z niewielką dawką estrogenów. Wywierają one działanie antygonadotropowe oraz wywołują przemianę doczesnową endometrium wraz z ogniskami endometriozy polegającą na zaniku elementów gruczołowych. Gestageny podawane w tym celu to głównie preparaty z grupy pochodnych 19-nortestosteronu oraz 17-hydroksyprogesteronu. Obecnie uważa się, że pacjentki z endometriozą pragnące potomstwa nie powinny przyjmować tych leków ze względu na możliwość długotrwałego zablokowania osi podwzgórze-przysadka-gonady oraz trudności w uzyskaniu owulacji.

Aktualnie leczenie hormonalne endometriozy ma na celu wywołanie stanu pseudomenopauzy. Można ten stan osiągnąć podając analogi GnRH lub danazol pochodną 17-alfa-etynylotestosteronu. Lek ten indukuje stan hipogonadyzmu pochodzenia ośrodkowego i obwodowego poprzez łączenie się z trzema grupami białek enzymatycznych: enzymami biorącymi udział w syntezie steroidów, wewnątrzkomórkowymi receptorami dla hormonów steroidowych oraz białkami transportowymi steroidów. W wyniku zahamowania czynności jajników dochodzi do zaniku endometrium. Dodatkowo danazol wykazuje cechy agonisty receptora androgenowego bezpośrednio hamując wzrost endometrium i tkanki endometrioidalnej. Działanie immunosupresyjne tego leku powoduje obniżenie po zakończonej kuracji poziomu przeciwciał autologicznych stwierdzanych w endometriozie. Dla wywołania pseudomenopauzy w leczeniu endometriozy stosowana jest dawka 800 mg124h przez okres 4-6 miesięcy. Z chwilą wystąpienia wtórnego braku miesiączki dawka leku może zostać zmniejszona. W zmianach minimalnych i łagodnych endometriozy wystarczy kuracja 4 miesięczna, w zmianach bardziej zaawansowanych 6, a nawet 8 miesięczna, lecz wówczas leczenie danazolem jest uzupełnieniem leczenia chirurgicznego przeprowadzanego zazwyczaj metodą laparoskopową. Niepożądane działania danazolu są liczne, miedzy innymi może spowodować uszkodzenie komórki wątrobowej, działa aterogennie zwiększając stężenie frakcji LDL w surowicy krwi przy równoczesnym zmniejszeniu stężenie frakcji HDŁ. Terapia danazolem jest źle tolerowana przez kobiety, głównie z powodu jego działania anabolicznego i androgennego, jednak ze względu na jego działanie immunosupresyjne jest to lek szczególnie korzystny do stosowania u pacjentek z niepłodnością (14, 15).

Nowocześniejszą metodą hormonalnego leczenia endometriozy jest podawanie analogów gonadoliberyny. W sytuacji fizjologicznej wydzielanie gonadotropin jest regulowane przez gonadoliberynę uwalnianą przez podwzgórze do układu krążenia wrotnego przysadki. W przypadku stymulowania receptorów GnRH w przysadce w sposób ciągły dochodzi do zablokowania osi podwzgórze - przysadka - jajnik i zahamowania produkcji hormonów jajnikowych. Gonadoliberyna, neurohormon został wyizolowany w 1971 roku przez zespół Schally'ego i Guillemina. W lecznictwie oprócz syntetycznych preparatów odpowiadających naturalnemu dekapeptydowi stosuje się również analogi gonadoliberyny o właściwościach hamujących wydzielanie gonadotropin. Zmodyfikowane cząsteczki analogów GnRH charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania dzięki większej oporności niż natywny GnRH na enzymatyczny rozkład oraz większe powinowactwo do receptora (16).

W chwili obecnej mamy do dyspozycji preparaty analogów GnRH zarówno do podawania codziennego, donos owego oraz preparaty o przedłużonym działaniu podawane raz na cztery tygodnie podskórnie bądź domięśniowo. Ostatnio wprowadzono do lecznictwa preparat Tryptoreliny depot podawany raz na 3 miesiące. Analogi GnRH wywołują tzw. farmakologiczną kastrację doprowadzając stężenia 17 - beta - estradiolu w surowicy krwi do wartości poniżej 20 pg/ml spotykanych zazwyczaj w okresie pomenopauzalnym. Wywołany jatrogennie stan hipoestrogenizmu jest przejściowy i z nim związane są prawie wszystkie działania niepożądane tych leków. Są to najczęściej: uderzenia gorąca, nocne pocenie, obniżone libido, suchość pochwy, bóle głowy, rozdrażnienie emocjonalne i zaburzenia snu. Niewątpliwie najbardziej dyskutowanym objawem niepożądanym tych leków jest odwracalny ubytek gęstości kostnej i masy kostnej. Pozostałości niedoboru składników mineralnych w kościach utrzymują się do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia analogami (17). W trosce o ten niekorzystny objaw uboczny terapii przy pomocy analogów gonadoliberyny US Food and Drug Administration nie zaleca ponownych kursów leczenia tymi lekami. W celu zmniejszenia objawów niepożądanych związanych z hipoestrogenizmem oraz szczególnie zmniejszenia ubytku masy kostnej pacjentkom proponuje się tzw. "add back" terapię, która polega na równoczesnym podawaniu niewielkich dawek estrogenów (18).

Podsumowując endometrioza stanowi nadal poważny problem kliniczny i społeczny (19, 20). Poprawa wyników leczenia tego schorzenia zależy od postępów badań w dziedzinach podstawowych, które być może w przyszłości pozwolą na dokładne przeanalizowanie mechanizmów prowadzących do powstania tej choroby oraz ocenę czynników prognostycznych. Jednocześnie dokładne zbadanie patogenezy tej patologii może pozwolić na wdrożenie leczenia przyczynowego, być może w zestawieniu z dotychczas stosowaną terapią farmakologiczną i chirurgiczną. Być może będzie to immunomodulacja, bądź terapia antyangiogenna.

Piśmiennictwo

1. Leyendecker G, Herbertz M, Kunz G, Mali G. Endometriosis results Irom the dislocation ol basal endometrium. Hum Reprod, 17(10): 2725, 2002.
2. Fujishita A, Khan KN, Masuzaki H, Ishimaru T. Inlluence ol pelvic endometriosis and ovarian endometrioma on lertility. Gynecol Obstet Invest, 53 Suppl1 40,2002.
3. Treolar S., Hadlield R., Montgomery G., Lambert A. I wsp. The international endogene study: a collection ol lamilies for genetic research in endometriosis. Fertil SteriI, 78(4): 679, 2002.
4. Redwine D. Was Sampson wrong? Fertil SteriI, 78(4): 686, 2002.
5. McLaren J, Dealtry G, Prentice A, Charnock· Jones DS. I wsp. Decreased levels of potent regulator of monocyte / macrophage activation, interleukin - 13, in the peritoneal fluid of patients with endmetriosis. Hum Reprod 1997, 12(6), 1307.
6. Punnonen J; Teisala K; Ranta H; Bennett B. i wsp. Increased levels ol interleukin-6 and interleukin-1O in the peritoneal fluid ol patients with endometriosis. Am J Obstet Gynecol, 1996, 174:5, 1522.
7. Donnez J; Smoes P; Gillerot S; Casanas Roux F. I wsp. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis. Hum Reprod, 1998, 13:6, 1686.
8. Barcz E., Skopińska-Różewska E., Kamiński P., Demkow U. i wsp. Angiogenic activity and IL-8 concentrations in peritoneal fluid and sera in endometriosis. Int J Gynecol Obstet. 2002; 79(3): 229.
9. Brunner-Tran KL, Eisenberg E, Yeaman GR, Anderson TA i wsp. Steroid and cytokine regulation ol matrix metalloproteinase expression in endometriosis and the establishment of experimental endometriosis in nude mice. J Clin Endocrinol Metab, 87(10): 4782, 2002
10. Hill JA. Immunology and endometriosis. Fact, artilacl, or epiphenomenon? Obstet Gynecol Clin North Am, 24:2, 291, 1997.
11. Muscatello R; Cucinelli F; Fulghesu A; Lanzone A. Multiple serum marker assay in the diagnosis ol endometriosis. Gynecol Endocrinol, 1992, 6:4,265.
12. Damario MA; Rock JA. Classification of endometriosis. Semin Reprod Endocrinol, 15:3,235,1997.
13. Kamiński P., Grzechocińska B., Gadomska H., Marianowski L. Zastosowanie laparoskopii i analogów gonadoliberyny w leczeniu torbieli endometrialnych. Gin. Pol., 1997, /supI.1/, 48.
14. Bianchi S; Busacca M; Agnoli B; Candiani M. I wsp. Effects ol 3 month therapy with danazol after laparoscopic surgery for stage III/IV endometriosis: a randomized study. Hum Reprod, 1999, 14:5, 1335.
15. Morgante G; Ditto A; La Marca A; De Leo V. Low-dose danazol after combined surgical and medical therapy reduces the incidence of pelvic pain in women wit h moderate and severe endometriosis. Hum Reprod, 1999, 14:9,2371.
16. Kamiński P., Grzechocińska B., Gadomska H., Barcz E. I wsp. Wyniki leczenia endometriozy analogami GnRH. Gin. Pol., 2001, 73, 278.
17. Gadomska H., Grzechocińska B., Kamiński P., Marianowski L. Tolerancja kliniczna stosowania analogów GnRH w leczeniu endometriozy i mięśniaków macicy. Gin. Pol., 1997, /supI.1/, 74.
18. Wheeler JM; Knittle JD; Miller JD. Depot leuprolide versus danazol in treatment of women with symptomatic endometriosis. I. Efficacy results. Am J Obstet Gynecol, 1992, 167:5, 1367.
19. Schenken RS. Modern concepts of endometriosis. Classification and its consequences fortherapy. J Reprod Med, 43:3 Suppl, 269,1998. 20. Bartkowiak R., Zieniewicz K., Kamiński P., Krawczyk M. i wsp. Diagnosis and treatment of sigmoidal endometriosis - a case report. Med. Sci Monit, 2000; 6(4): 787.

Tagi: Endometrioza, urolog, leczenie endometriozy


autor: Paweł Kamiński, Ewa Barcz
z I Katedry i Kliniki Położnictwa i Ginekologii AM w Warszawie
źródło: Nowa Klinika Vol 10 No 5, Vol 10 No 6 2003